Sau Hiệp định Giơnevơ về Đông Dương, nước Việt Nam tạm thời chia làm hai miền. Nhân dân miền Bắc và Chính phủ Việt Nam Dân chủ Cộng hòa kiên quyết đấu tranh đòi thi hành Hiệp định Giơnevơ để tiến tới hòa bình thống nhất Tổ quốc. Ở miền Nam, Mỹ và chính quyền Ngô Đình Diệm chống phá Hiệp nghị, chống tổ chức tổng tuyển cử để thống nhất nước nhà. Chúng đặt miền Nam trong tình trạng chiến tranh, thẳng tay tiến hành các chiến dịch đàn áp, khủng bố những người kháng chiến, những người yêu nước và mọi lực lượng đối lập. Chúng âm mưu xây dựng chế độ thống trị bằng bạo lực và máy chém, biến miền Nam Việt Nam thành một xã hội phụ thuộc Mỹ, chia cắt lâu dài nước Việt Nam.
Ngày 20/12/1960, các thành viên của Ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam
tuyên thệ trong Lễ thành lập Mặt trận.
Trước tình hình như vậy ở miền Nam, tháng 1-1959, Ban Chấp hành Trung ương Đảng Lao động Việt Nam họp Hội nghị lần thứ 15. Trên cơ sở phân tích tình hình, xác định mâu thuẫn của xã hội Việt Nam và miền Nam Việt Nam từ sau Hiệp nghị Giơnevơ, Hội nghị chủ trương có một mặt trận riêng ở miền Nam, coi đây là một trong những nội dung cơ bản của Nghị quyết 15.
Tháng 9-1960, Đại hội đại biểu toàn quốc lần thứ III của Đảng được triệu tập, đã hoàn chỉnh những nội dung cơ bản về đường lối và phương pháp cách mạng ở miền Nam. Đại hội chủ trương thành lập Trung ương Cục ở miền Nam để giúp Trung ương Đảng, Bộ Chính trị chỉ đạo phong trào cách mạng miền Nam. Để tập hợp rộng rãi lực lượng cách mạng và phát huy cao độ sức mạnh đại đoàn kết dân tộc, nêu cao chủ nghĩa yêu nước, Đại hội III của Đảng cũng chủ trương phải xây dựng tổ chức Mặt trận Dân tộc thống nhất ở miền Nam.
Ngày 20-12-1960, tại vùng giải phóng ở xã Tân Lập, huyện Châu Thành (nay là huyện Tân Biên), tỉnh Tây Ninh, Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam được thành lập bao gồm đại biểu các tầng lớp nhân dân, các dân tộc, các tôn giáo, các nhân sĩ yêu nước ở miền Nam, không phân biệt xu hướng chính trị, với Tuyên ngôn và Chương trình hành động 10 điểm:
1. Đánh đổ chế độ thuộc địa trá hình của đế quốc Mỹ và chính quyền độc tài Ngô Đình Diệm, tay sai của Mỹ, thành lập chính quyền liên minh dân tộc, dân chủ.
2. Thực hiện chế độ dân chủ rộng rãi và tiến bộ.
3. Xây dựng nền kinh tế độc lập, tự chủ, thực hiện cải thiện dân sinh.
4. Thực hiện giảm tô, tiến tới giải quyết vấn đề ruộng đất cho nông dân, giúp người cày có ruộng.
5. Xây dựng nền văn hóa giáo dục dân tộc, dân chủ.
6. Xây dựng một quân đội bảo vệ Tổ quốc, bảo vệ nhân dân.
7. Thực hiện dân tộc bình đẳng, nam nữ bình quyền, bảo hộ quyền lợi chính đáng của ngoại kiều và kiều bào.
8. Thực hiện chính sách ngoại giao hòa bình, trung lập.
9. Lập lại quan hệ bình thường giữa hai miền, tiến tới hòa bình thống nhất Tổ quốc.
10. Chống chiến tranh xâm lược, tích cực bảo vệ hòa bình thế giới.
Chương trình 10 điểm của Mặt trận đã giải quyết một cách đúng đắn những vấn đề cơ bản của cách mạng miền Nam. Chính vì vậy, Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam đã có sức thu hút mạnh mẽ các tầng lớp nhân dân trong vùng giải phóng và các đô thị lớn.
Ngày 16-2-1962 tại Tân Biên (Tây Ninh), Đại hội Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam lần thứ I đã cử ra Ủy ban Trung ương chính thức gồm 52 đại biểu. Luật sư Nguyễn Hữu Thọ được bầu làm Chủ tịch Ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam. Các Phó Chủ tịch gồm có: Bác sĩ Phùng Văn Cung; ông Võ Chí Công - đại diện Đảng Nhân dân cách mạng miền Nam; Kiến trúc sư Huỳnh Tấn Phát - Tổng Thư ký Đảng Dân chủ miền Nam; ông Ybih Aleo - người dân tộc Ê đê, Chủ tịch Ủy ban Phong trào tự trị các dân tộc Tây Nguyên; Đại đức Sơn Vọng - đại biểu đồng bào Khơme yêu nước; ông Trần Nam Trung và Nguyễn Văn Hiếu. Ủy viên Đoàn Chủ tịch gồm có: Trần Bạch Đằng, Phan Văn Đáng, Nguyễn Hữu Thế, Trần Bửu Kiếm, bà Nguyễn Thị Định, Hòa thượng Thích Thượng Hào, Ngọc đầu sư Nguyễn Văn Ngợi, Lê Quang Thành, ông Đặng Trần Thi.
Ngày 11-11-1964, Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam đã họp Đại hội lần thứ 2. Có 150 đại biểu tham dự. Đại hội nhất trí cử ra Ủy ban Trung ương gồm 49 trên 150 đại biểu có mặt. Luật sư Nguyễn Hữu Thọ tiếp tục được cử làm Chủ tịch đoàn Chủ tịch Ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam. Phó chủ tịch: ông Ybih Aleo, ông Phùng Văn Cung, Võ Chí Công, Huỳnh Tấn Phát, Thích Thôm Mê Thê Nhem - dân tộc Khơ me, Trần Nam Trung - đại diện Quân giải phóng Miền Nam. Các ủy viên: Nguyễn Thị Định, Trần Bạch Đằng, Thích Thượng Hào, Trần Bửu Kiếm, Nguyễn Văn Ngợi, Phan Xuân Thái (Phan Văn Đáng), Nguyễn Hữu Thế, Đặng Trần Thi. Ban Thư ký: Huỳnh Tấn Phát (Tổng Thư ký), Lê Văn Huân, Hồ Thu, Ung Ngọc Kỳ, Hồ Xuân Sơn (Phó Tổng Thư ký). Sau ông Nguyễn Văn Hiếu lại tham gia Đoàn chủ tịch.
Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam chọn lá cờ nửa màu xanh, nửa màu đỏ, giữa có ngôi sao vàng năm cánh làm cờ của Mặt trận và bài ca Giải phóng miền Nam làm bài hát của Mặt trận. Mặt trận có Thông tấn xã giải phóng, có Đài phát thanh giải phóng, có vùng căn cứ ở Bắc Tây Ninh, có đường dây liên lạc đến các nơi bằng vô tuyến điện, đường bộ.
Tổ chức Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam bên cạnh Ủy ban Trung ương, khắp các huyện, tỉnh đều tổ chức thành lập Mặt trận Dân tộc Giải phóng các cấp. Ủy ban Mặt trận địa phương được tổ chức ở bốn cấp: cấp khu, cấp tỉnh, cấp huyện, cấp xã. Đến tháng 10-1962, hầu hết các tỉnh thành đều có Ủy ban Mặt trận. Trong số 41 tỉnh thành từ vĩ tuyến 17 đến mũi Cà Mau thì có 38 tỉnh thành có Ủy ban Mặt trận ra mắt nhân dân. Từ năm 1960 đến 1967, Ủy ban Mặt trận Dân tộc Giải phóng địa phương các cấp thực hiện chức năng của chính quyền cách mạng ở cấp mình.
Cùng với việc thành lập Ủy ban Mặt trận ở nhiều địa phương là sự ra đời của các tổ chức thành viên của Mặt trận Dân tộc Giải phóng. Các tổ chức chính trị thành viên của Mặt trận được xây dựng và phát triển nhanh, có ảnh hưởng rộng rãi. Đặc biệt, sau khi Mặt trận ra đời, với Tuyên ngôn và Chương trình hành động của mình, trong năm 1961, các tổ chức quân sự, tổ chức giai cấp, các tôn giáo, các dân tộc và các giới đồng bào ở miền Nam lần lượt thành lập các hội đoàn và trở thành thành viên chính thức của Mặt trận.
Dưới sự lãnh đạo của Đảng, Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam là ngọn cờ công khai đoàn kết, tập hợp, tổ chức, lãnh đạo các hoạt động đấu tranh trên cả ba mặt trận: quân sự, chính trị, ngoại giao.
Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam không những có uy tín trong nước mà còn có vị thế trên trường quốc tế. Trong Hội nghị nhân dân ba nước Đông Dương, tháng 3-1965, Mặt trận là đại biểu chính thức của nhân dân miền Nam Việt Nam.
Tháng 6-1967, Mặt trận thiết lập cơ quan đại diện tại Phnôm Pênh.
Ngày 30-6-1967, Chính phủ Cu Ba cử đại sứ đặc mệnh toàn quyền, bên cạnh Ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam.
Ngày 10-12-1968, Mặt trận đã cử đoàn đại biểu tham dự Hội nghị bốn bên ở Paris do đồng chí Trần Bửu Kiếm làm Trưởng đoàn.
Ngày 30-4-1975, cờ Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam hiên ngang tung bay trên nóc dinh Tổng thống Sài Gòn, đánh dấu sự toàn thắng của cuộc kháng chiến chống Mỹ cứu nước của nhân dân ta.
Sau ngày giải phóng hoàn toàn miền Nam, thống nhất đất nước, tháng 2-1977, Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam và Liên minh các lực lượng dân tộc, dân chủ và hòa bình Việt Nam hợp nhất với Mặt trận Tổ quốc Việt Nam thành một tổ chức duy nhất lấy tên là Mặt trận Tổ quốc Việt Nam.
Từ ngày thành lập đến ngày toàn thắng 30-4-1975 là một chặng đường đấu tranh gian khổ, nhưng hết sức vẻ vang của Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam. Sứ mệnh của Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam là tập hợp lực lượng nhân dân miền Nam với sự chi viện của miền Bắc XHCN để hoàn thành sự nghiệp cách mạng dân tộc dân chủ. Mặt trận đã kế thừa những kinh nghiệm của quá trình cách mạng dân tộc dân chủ nhân dân Việt Nam và vận dụng một cách sáng tạo vào cuộc cách mạng giải phóng miền Nam. Mặt trận Dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam đã góp phần quan trọng cùng toàn Đảng, toàn dân, toàn quân thực hiện thắng lợi sự nghiệp đấu tranh giải phóng hoàn toàn miền Nam, thống nhất đất nước.